Évaluation et contrôle des risques dans la directive pour E

1. Introduction

Une directive réglementaire pour les impuretés élémentaires des produits médicamenteuses a été formulée par le Conseil international pour l'harmonisation des exigences techniques pour les produits pharmaceutiques à usage humain (ICH). Au Japon, il a été publié comme "Note sur la ligne directrice des impuretés élémentaires dans les produits pharmaceutiques" (Notification Yakushokushinsahatsu n ° 0930-4 de la Division de l'évaluation et des licences, Bureau pharmaceutique et de sécurité alimentaire, ministère de la Santé, du Labor et de la bien-être [MHLW], en date du 30 septembre 2015). Un deuxième complément de la pharmacopée japonaise (JP) XVII (notification MHLW n ° 49, datée du 28 juin 2019), publié il y a quelques années, comprend le "Contrôle des impuretés élémentaires des produits médicamenteux" conformément à la directive. En outre, le JP XVIII, annoncé en juin 2021, comprend une disposition supplémentaire aux avis généraux pour le contrôle des impuretés élémentaires, et un amendement aux tests, processus et appareils généraux. Les mises à jour sont résumées ci-dessous.

Évaluation des risques de produit, une tâche importante dans le contrôle des impuretés élémentaires, et ses procédures sont ensuite décrites brièvement. Un exemple d'approche de l'évaluation des risques est décrit ci-dessous.

2. Mises à jour du JP XVIII

Le JP XVIII a récemment incorporé le contrôle des puretés élémentaires dans le cadre de l'avis général 34, obligeant tout produit médicamenteux coté par JP soumis à un contrôle approprié des impuretés conformément aux dispositions concernant les impuretés élémentaires dans les tests, processus et appareils généraux JP. Les produits médicamenteux, les substances médicamenteuses et les additifs et d'autres articles sont nécessaires pour répondre aux exigences sur le contrôle des impuretés sur la base de la directive dans les 36 mois suivant l'application de la notification (d'ici juin 2024).

Les dispositions pour les tests ont été élaborées en fusionnant la section 2.66, les «impuretés élémentaires» dans les tests généraux, les processus et les appareils et le «contrôle des impuretés élémentaires dans les médicaments» dans les informations générales. Le contenu reflète les modifications de l'exposition quotidienne autorisée au chrome qui est apparue dans la note de l'ICH Q3D "sur l'amendement à la directive pour les impuretés élémentaires dans les produits pharmaceutiques (Yakuseiyakushinhatsu Notification n ° 0626-1 du directeur de la division d'évaluation et de licence des médicaments, pharmaceutique Bureau de la santé et de la santé environnementale, MHLW, daté du 26 juin 2020).

Étant donné que 36 mois se sont écoulés après l'annonce de la directive, il a été décidé que les produits médicamenteux existants sont inclus dans la portée de la directive. L'évaluation et le contrôle des impuretés élémentaires devraient être de plus en plus soulignés.

La directive ICH Elemental Impureties est applicable aux nouveaux produits médicamenteux lorsque de nouveaux médicaments et de la commercialisation sont appliqués, tandis que les produits médicamenteux pour ordonnance autres que ceux énumérés dans le JP sont soumis à un contrôle similaire sous la portée étendue de l'application de la notification actuelle de la directive Selon la "note sur la gestion des impuretés élémentaires dans les médicaments éthiques" (Notification de Yakuseiyakushinhatsu n ° 1228-7, datée du 28 décembre 2020).

3. Évaluation des risques

Le processus d'évaluation des risques des impuretés élémentaires est effectué dans les étapes suivantes:

Identification
Identifier les sources potentielles d'impuretés élémentaires et leur chemin dans les produits médicamenteux

Évaluation
Évaluez les impuretés élémentaires dans le produit médicamente

Récapitulation
Les résultats de l'évaluation des risques sont résumés et documentés. Il est alors examiné si les procédures de contrôle sont appropriées ou si des procédures de contrôle supplémentaires sont nécessaires.

Ces étapes sont itérées pour établir les procédures de contrôle appropriées.

3.1. Identification des sources d'impuretés élémentaires

Les suivants sont des sources potentielles de contamination par des impuretés élémentaires à considérer dans le processus de fabrication du produit médicamenteux:

Impuretés résiduelles d'éléments qui ont été intentionnellement ajoutés lors de la fabrication d'ingrédients de produits médicamenteux tels que les substances médicamenteuses et les excipients (par exemple, les catalyseurs)
Les impuretés élémentaires qui ne sont pas intentionnellement ajoutées à la substance médicamenteuse, à l'eau ou aux excipients, et qui y sont potentiellement

Impuretés élémentaires qui sont potentiellement introduites dans la substance médicamenteuse et / ou les produits médicamenteux de l'équipement de fabrication.

Les impuretés élémentaires qui ont le potentiel d'être lessivées dans la substance médicamenteuse et les produits médicamenteux à partir de systèmes de fermeture de conteneurs.

La figure 1 montre les composants du processus de fabrication du produit médicamenteux. Dans l'évaluation des risques, il faut tenir compte du fait que les quantités d'impuretés élémentaires provenant de sources potentielles dans chaque composant peuvent influencer la quantité totale d'impuretés élémentaires dans le produit médicamenteux.

Il existe deux approches communes dans une évaluation des risques: «l'approche des composants», qui se concentre sur les impuretés élémentaires dans divers composants et «l'approche du produit médicamenteuse», qui se concentre sur les impuretés élémentaires du produit fini. Les sources de contamination et d'autres facteurs à prendre en considération dans les approches sont présentées dans la figure 2. En ce qui concerne ces sources de contamination, les données de preuve, telles que les documents publiés et les résultats des tests des fournisseurs respectifs, sont obtenus pour identifier les impuretés avec un haut impact.

3.2. Évaluation des impuretés élémentaires (conversion entre les valeurs de PDE et une concentration maximale autorisée)

Après avoir identifié la source de contamination et d'éléments cibles, les impuretés élémentaires individuelles dans le produit médicamenteux sont évaluées en comparant les valeurs observées ou prédites et les valeurs de PDE prédéfinies. La directive décrit quatre méthodes pour convertir les valeurs PDE en concentrations maximales autorisées avant de les comparer avec les valeurs observées ou prévues: options 1, 2a, 2b et 3. Dans l'approche des composants, la méthode appropriée est sélectionnée parmi les options 1, 2a et 2b. Dans l'approche des produits médicamenteux, l'option 3 est utilisée pour la conversion pour évaluer le produit fini. (Pour plus de détails sur l'évaluation, reportez-vous à la section 7 de la directive.)

3.3. Contrôle des impuretés élémentaires

La directive définit le seuil de contrôle comme 30% de la valeur PDE. Si le niveau de toute impureté élémentaire est inférieur au seuil de contrôle, aucun contrôle supplémentaire n'est requis. Si le niveau est susceptible de dépasser le seuil de contrôle mais est inférieur à la valeur PDE, il est nécessaire de prendre des mesures pour réduire le niveau. Les exemples de contre-mesures incluent le contrôle en amont, la reélection des composants et le système de conteneur et de fermeture et l'établissement de spécifications.

Si le niveau d'impureté dépasse la valeur PDE, d'autres contre-mesures sont nécessaires. Cependant, si aucune contre-mesure techniquement réalisable n'est disponible, le niveau peut être accepté dans des conditions spécifiques telles que les méthodes de formation, le module 6 en expliquant la justification.

4. Évaluation principale par dépistage

De nombreuses méthodes d'évaluation des risques sont disponibles. Lors de l'utilisation de l'approche du produit médicamenteuse pour effectuer l'évaluation, la première étape consiste à collecter des données quantitatives sur les impuretés élémentaires du produit médicamenteux, et cela est suivi par l'identification des éléments cibles à évaluer. Si les données quantitatives disponibles sur les impuretés élémentaires sont insuffisantes, il est nécessaire de les quantifier dans le produit médicamenteux. Une méthode efficace de rétrécissement des éléments cibles consiste à utiliser une analyse de dépistage pour comparer les seuils de contrôle de concentration maximum admissibles pour les 24 éléments cibles répertoriés dans ICH Q3D.

Les concentrations autorisées ont été calculées en divisant les valeurs PDE parentérales par l'apport quotidien maximal (2 ml) dans l'option 3. Dans ce cas, la limite de quantification a été fixée à 10% des concentrations autorisées ou plus bas. Pour les éléments pour lesquels la concentration autorisée est particulièrement plus élevée que celles des autres éléments, telles que le chrome, la contamination par les impuretés élémentaires peut être vérifiée en évaluant sa limite de quantification dans la mesure à des concentrations plus faibles, comme avec d'autres éléments.

De plus, la concentration autorisée varie selon les différents éléments cibles, comme indiqué dans l'exemple; Par conséquent, il deviendra plus facile de préparer des solutions standard en utilisant des solutions standard mixtes disponibles dans le commerce dont les concentrations sont pré-ajustées aux exigences de l'ICH Q3D pour ignorer le travail de dilution et garantir une grande précision.

Dans ce cas, Pb et Sb ont été détectés à des niveaux supérieurs à leurs seuils de contrôle respectifs; Par conséquent, un contrôle supplémentaire semble être nécessaire, y compris l'identification des sources de la contamination, le contrôle en amont et, si nécessaire, l'établissement de spécifications pour ce produit.

Dans le cas des produits parentéraux, il y a des préoccupations non seulement sur les impuretés élémentaires dans le produit médicamenteux, mais également sur le risque de lixiviation des composants matériels de l'emballage pendant la durée de conservation du produit médicamenteux. Le risque de contamination du système de conteneurs et de fermeture doit être évalué séparément sur la base des données de test des tests de stabilité et des tests dans des conditions sévères ou des informations collectées auprès des fabricants de composants.

5. Conclusion

Une évaluation de dépistage pour expliquer le contenu de l'évaluation des risques a été décrite avec un produit parentéral comme exemple. Il existe divers boîtiers pour l'évaluation des risques des impuretés élémentaires en fonction de la voie d'administration, des composants et d'autres facteurs, nécessitant des actions conformément à différentes situations. Il est recommandé de se référer non seulement à la directive, mais aussi à d'autres sources d'informations, telles que les modules de formation, qui montrent les détails et les données de la littérature sur les excipients utilisés en dehors du Japon. Il convient de noter que, comme décrit dans la section 2, les produits médicamenteux JP et les produits médicamenteux non JP sont nécessaires pour répondre aux exigences de contrôle des impuretés élémentaires sur la base de la notification des directives et des dispositions de la nouvelle pharmacopée, dans les 36 mois suivant le Application de l'annonce officielle du JP XVIII.