Découvrir un nouveau rôle pour CDK19 dans Rare et Common

Un chercheur méthodiste de Houston a dévoilé une nouvelle fonction de la protéine kinase dépendant de la cycline CDK19, une cible potentielle pour la prévention et le traitement des troubles de Parkinson et d'autres troubles du système nerveux.

Dans une nouvelle étude mettant en évidence le rôle surprenant de CDK19 dans la dynamique mitochondriale, Hyunglok Chung, Ph.D., et ses collègues ont trouvé le gène situé dans le cytoplasme du cerveau et des cellules musculaires, ce qui suggère qu'elle joue un rôle clé en santé neurologique.

"Le dysfonctionnement mitochondrial est une caractéristique de plusieurs maladies humaines, donc trouver un nouveau gène qui l'influence est très excitant", a déclaré le Dr Chung, professeur adjoint de génétique au Département de neurologie du Houston Methodist Research Institute et un premier auteur sur le papier. "Il s'agit d'un sujet brûlant dans la recherche sur les maladies neurodégénératives, car nous apprenons de plus en plus comment les perturbations du traitement normal de la production d'énergie cellulaire dans les mitochondries peuvent conduire au développement de la maladie."

La recherche a été publiée en avril dans Nature Communications.

Traditionnellement connu pour son implication dans la régulation de la transcription, les recherches récentes ont révélé un nouveau rôle pour CDK19 dans la régulation de la fission mitochondriale. Ce processus est crucial pour maintenir la santé cellulaire, car il assure la distribution et la fonction appropriées des mitochondries dans les cellules.

Connexions de Parkinson

La fission mitochondriale est particulièrement importante dans les neurones en raison de leurs demandes énergétiques élevées et de leur architecture complexe. La dérégulation de ce processus a été impliquée dans diverses maladies neurodégénératives, notamment la maladie de Parkinson. L'équipe de recherche a identifié un lien significatif entre la protéine kinase dépendante de la cycline et Pink1, un gène de maladie de Parkinson bien établi.

La surexpression de CDK19 dans les mouches des fruits mutantes Pink1 a considérablement atténué les phénotypes parkinsoniens, suggérant un mécanisme compensatoire.

"En démontrant que CDK19 fonctionne en aval de Pink1, aide à réguler la fission mitochondriale et peut compenser la carence de Pink1, notre étude révèle une avenue thérapeutique potentielle importante pour la prévention ou la gestion de la maladie de Parkinson", a expliqué le Dr Chung.

En détail, l'étude montre que le CDK19 peut atténuer le dysfonctionnement mitochondrial généralement observé dans les modèles déficients en Pink1. Cela a été mis en évidence par une morphologie et une fonction mitochondriales améliorées dans les mouches mutantes Pink1 surexprimant CDK19.

Cette découverte fournit une stratégie prometteuse pour cibler la dynamique mitochondriale dans la maladie de Parkinson et souligne le potentiel thérapeutique de modulation de l'activité du gène dans les troubles neurodégénératifs.

Histoire d'origine inhabituelle

Ironiquement, la découverte de la fonction cytoplasmique inattendue du gène n'a pas été déclenchée par un intérêt pour la maladie de Parkinson ou toute autre maladie majeure, mais plutôt un suivi des recherches antérieures sur un trouble ultra-rare causé par les variantes CDK19.

"Nous avons identifié trois patients atteints de cette variante qui présentaient des symptômes neurologiques classiques comme la déficience intellectuelle, les crises infantiles et l'hypermyélinisation", a déclaré le Dr Chung. "J'étais curieux de savoir pourquoi une mutation dans cette protéine supposée liée au noyau causerait tant de dommages neurologiques, alors j'ai commencé à regarder où il a été exprimé dans le cerveau."

Pendant ce temps, une équipe de recherche de l'Université Simon Fraser au Canada, dirigée par le Dr Esther Verheyen, a trouvé le gène dans un emplacement non nucléaire tout aussi inattendu dans les mitochondries du tissu musculaire.

Le Dr Chung et le Dr Verheyen se sont associés pour étudier les mécanismes de la protéine kinase dépendante de la cycline et de son orthologue de la mouche des fruits CDK8.

Dans les modèles de drosophile, les renversements spécifiques aux muscles et spécifiques aux neurones de CDK8 ont entraîné une diminution des niveaux de PS616-DRP1, une protéine liée à la dynamine essentielle pour la fission mitochondriale. Inversement, la surexpression de CDK8 a augmenté les niveaux de PS616-DRP1, confirmant son rôle dans la promotion de la santé mitochondriale.

Succès collaboratif

L'étude souligne l'importance des approches interdisciplinaires dans la découverte scientifique.

Le Dr Chung met l'accent sur la nature collaborative de la recherche, pontant l'expertise de différents laboratoires pour démêler les complexités de la dynamique mitochondriale. "Notre collaboration avec le laboratoire du Dr Verheyen a été essentielle pour découvrir le rôle de ce gène dans la dynamique mitochondriale et son lien avec la maladie de Parkinson", a-t-il déclaré.

Les études futures viseront à valider les résultats des chercheurs dans les modèles de cellules humaines et à explorer les interventions thérapeutiques ciblant les mutations CDK19.

Les investigations se poursuivront à la fois dans le phénotype des maladies rares et les maladies liées à la mitochondriale et les troubles neurodégénératifs associés à la protéine kinase dépendante de la cycline.

"C'est un bon exemple de la raison pour laquelle aucune maladie ne doit être ignorée, quelle que soit la rare", a déclaré le Dr Chung. "Non seulement ces patients et leurs familles méritent également des réponses, mais les études génétiques ciblées révèlent souvent de plus grandes vérités sur la maladie et les voies éclairées que nous ne savions pas que nous devrions regarder."